NSCLC细胞的增殖，但增加了凋亡潜能，反之亦然。

HLF参与了癌细胞生长培养基的营养代谢，这是HLF抑制NSCLC细胞生长的前提条件。

在低营养条件下观察NSCLC细胞HLF对葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的影响。如补充图6A，HLF表达的改变并不影响总蛋白含量。然而，HLF的上调降低了葡萄糖、甘油三酯的消耗和乳酸的分泌，但增加了游离脂肪酸的水平。

矛盾的是，上调HLF增加了细胞内ATP的总产生和LDH的活性的活性，厌氧糖酵解限速酶，一些厌氧糖酵解和乳酸发酵相关基因，但增强了多个三羧酸循环相关基因。上诉结果表明，低表达HLF促进非小细胞肺癌细胞的厌氧代谢。

事实上，即使在氧含量正常的情况下，癌细胞也表现出葡萄糖代谢特征的改变，更倾向于无氧代谢，这一现象被称为“瓦伯格效应”。综上所述，我们的结果表明，低表达HLF可促进NSCLC细胞从三羧酸循环向厌氧代谢的首选代谢途径的转换，从而进一步促进细胞在低营养条件下的生长。

为了进一步确定低营养条件下HLF抑制NSCLC生长和转移的潜在机制，我们将多个信号通路的荧光素酶报告质粒转染到NSCLC细胞中。如图5A所示，上调HLF显著增强了NSCLC细胞PPAR信号活性，抑制了NFκB信号活性;相反，沉默HLF则产生相反的效果。

基于TCGA的NSCLC数据集中HLF的表达进行了基因集富集分析，结果显示HLF的表达水平与PPAR信号呈正相关，而与NFκB信号呈负相关。根据GSEA分析，HLF表达与脂质氧化和糖酵解显著相关。

重要的是，一些证据表明，HLF通过增加脂解诱导的游离脂肪酸积累，参与PPAR的易位和激活，通过破坏p65与靶DNA的结合，NFκB信号通路广泛参与了癌症的进展和转移。PPAR信号通路由PPARα、PPARβ/δ和PPARγ等几个家族成员组成。因此，确定参与HLF抑制NFκB信号通路以及NSCLC肿瘤发生和转移的特异性PPAR成员至关重要。

首先，检测10对NSCLC组织中PPARα、PPARβ/δ和PPARγ的表达水平。如补充图6G和H，PPARα在4/10对组织中表达显著下调，PPARγ在8/10对表达，而PPARβ/δ在8/10对组织中表达上调。已有广泛报道称PPARα和PPARγ在NSCLC中起肿瘤抑制信号的作用，而据报道PPARβ/δ对起致癌作用。

Westernt分析一致显示，HLF的上调增加了PPARα和PPARγ的总表达和核易位，增加了IκBα的表达，但降低了磷酸化的NFκB和p65的总水平和核水平。相反，沉默HLF则发挥了相反的作用。因此，我们的研究结果表明，HLF在NSCLC中激活PPARα和PPARγ，抑制NFκB/p65信号通路。

我们使用PPARα激动剂非诺贝特、PPARγ激动剂吡格列酮和NFκB信号抑制剂LY2409881，进一步研究了PPARα/PPARγ/NFκB/p65信号轴在HLF在NSCLC细胞中的功能作用中的意义。

我们的结果显示，在HLF沉默的细胞中，非诺贝特和吡格列酮显著上调了PPAR的活性，而LY2409881则没有上。

然而，非诺贝特、吡格列酮和LY2409881差异降低了HLF沉默细胞中NFκB信号的活性。

重要的是，非诺贝特、吡格列酮和LY2409881减弱了HLF下调对细胞非锚定生长和抗缺氧能力的刺激作用。相反，非诺贝特、吡格列酮和LY2409881逆转