药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。Baek等人报道称，EGFRi治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为5.1个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位PFS明显延长(分别为1.3个月和2.6个月)。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更

敏感。

在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中，对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如，Chiu等人观察到G719XL861Q与G719XS768I的RR(88.9)和G719XS768I(50)之间的差异。在EGFRi治疗后，L858REx19Del复合突变获得了中位9.5个月的PFS，这与L858R或Ex19Del单一突变患者的中位PFS相似，表明这类复杂突变对相应的单一突变具有同等的敏感性。需要通过体外临床前数据进行更大规模的临床研究，以预测对EGFRi最敏感的突变组合。虽然单个经典EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应最好，但这些研究表明，在大多数情况下，复杂突变的患者比单一罕见EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应更好。相比之下，包括与第一代或第二代EGFRi耐药性有关的初级突变(如T790M)的复杂突变的临床反应就不那么好了。报告了含有复杂EGFR突变的患者的不良RR为8.3，中位PFS为1.4个月，这些突变包含外显子20插入或T790M突变。

未来的前景

结构数据和临床前模型可以阐明罕见的EGFR突变的激活机制，并已用于预测不同突变对EGFRi的敏感性。当在临床试验中招募和评估足够的患者群体时，这些信息可以转化为比传统化疗显著提高存活率的疗法的识别，例如成功批准afatinib治疗携带罕见的G719X、S768I或L861QEGFR突变的患者。随着新型EGFRi、免疫治疗和合理药物组合的发展，经典EGFR突变NSCLC的治疗格局正在迅速演变，以确定最有效和最持久的治疗策略。然而，仍有几个悬而未决的问题需要解决，以确保对罕见的EGFR突变的研究跟上这个快速发展的领域的步伐。

表皮生长因子受体的罕见突变占非小细胞肺癌中表皮生长因子受体突变的15，由于肺癌的高患病率，每年约有30，000例诊断病例。虽然与经典的EGFR突变相比，许多罕见的EGFR突变与对第一代EGFRi的反应较差有关，但对于几种罕见的EGFR突变，如外显子20的插入，已经发现了更有效的替代EGFRi。

因此，在今后的临床实践中，有必要增加对改进的检测方法(如NGS)的吸收，以便识别罕见的EGFR突变，并在突变特异性的基础上指定最有效的EGFRi。不同罕见的EGFR突变是否在它们的相互作用或下游信号网络中存在差异的问题仍然没有答案。为了充分解决这一生物学问题，有必要开发新的罕见EGFR突变的临床前模型。对不同罕见的EGFR突变的基本生物学的更好的理解可能确定突变的特异性依赖关系，这些依赖关系可以在治疗上加以利用。为了解决与罕见EGFR突变相关的临床数据匮乏的问题，未来的研究不能排除具有罕见EGFR突变的患者，应该分别报告每个罕见突变的PFS和OS数据，以便于合并后分析。专门针对罕见的EGFR突变的临床试验可以极大地改善携带罕见EGFR突变的患者的治