体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。

舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的ki，特别是转移性肾细胞癌(患者循环regs的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中reg减少相关的mdsc数量，并有利于肿瘤部位的cd4和cd8细胞浸润，同时降低cd8细胞上的pd1表达。在小鼠肿瘤模型中，舒尼替尼可以抑制reg中cd4cd25nave细胞的转化。在人类中，体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的肿瘤细胞和肿瘤相关mdsc中，舒尼替尼抑制sa3活性，导致肿瘤细胞凋亡，促进抗肿瘤作用

索拉非尼与舒尼替尼一样，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型(58例)和患者(59例)或患者(60例)的regs和mdsc比例。然而，索拉非尼对细胞功能的调节似乎与舒尼替尼不同，对h1反应没有影响。一项研究索拉非尼对人外周血细胞增殖和激活的影响的体外研究表明，索拉非尼的目标是导致细胞免疫应答丧失的cr信号中涉及的lck磷酸化。有争议的是，研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性效应细胞的功能，而pd1在cd8细胞上的表达下调。目前，索拉非尼对细胞功能的影响尚不清楚。

贝伐珠单抗，一种直接靶向vegfa的人源化抗vegfa单克隆抗体，降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌(mcrc)患者中reg的比例。这一现象与reg中ki67表达的减少有关。在接受贝伐单抗治疗的mcrc患者中，manzoni等人发现cd4、cd8和cd3淋巴细胞数量增加，而savaris等人观察到循环细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。此外，抗vegfa在荷瘤小鼠中降低了瘤内cd8细胞上pd1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近，一项对非小细胞肺癌(nsclc)患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆vegfa水平，改善细胞毒性淋巴细胞反应，同时恢复dc功能。

抗血管生成对免疫细胞的间接影响

aa治疗可使血管系统暂时正常化，有利于免疫细胞浸润肿瘤。然而，一些报道也表明缺氧可能增强，特别是在长时间的aa治疗期间。低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。它可以导致髓细胞产生免疫抑制表型或增强调节性细胞功能。然而，最近的研究强调，抗vegfa治疗介导的严重缺氧直接增强了cd8细胞的功能，并以hif1依赖的方式。这方面的抗血管生成的影响需要进一步的研究。

抗vegfa/vegfr治疗与免疫疗法的组合

为了增强抗肿瘤作用，aa联合免疫治疗如免疫检查点阻断(icb:anipd1，anipdl1，ani4)引起了人们的极大兴趣。在小鼠肿瘤模型中，vegfa/vegfr2和pd1抑制剂在表达vegfa的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与mss结直肠癌小鼠模型中的单一疗法相比，抑制了细胞衰竭。在小鼠肺癌模型中进行了两项使用抗vegf/vegfr联合抗pdl1的研究。他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与il和细胞反应的增加有关。抗vegfr2和抗pdl1的联合可以挽救pd1/im3衰竭细胞表型，同时提高总生存率。在临床前小鼠模型中，阿西替尼与icb(抗pdl1和抗im3抗体)的联合产生了协同治疗效果。

抗vegfa/vegfr治疗与免疫疗法的组合

基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。2014年，一项i期临床试验(nc00790010)对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单